Tóm tắt nghiên cứu Thử nghiệm dùng thuốc Lopinavir – Ritonavir ở người lớn tuổi nằm viện điều trị với tình trạng nặng gây ra do Covid-19

Bin Cao, M.D., Yeming Wang, M.D., Danning Wen, M.D., Wen Liu, M.S., Jingli Wang, M.D., Guohui Fan, M.S., Lianguo Ruan, M.D., Bin Song, M.D., Yanping Cai, M.D., Ming Wei, M.D., Xingwang Li, M.D., Jiaan Xia, M.D., et al. (2020) A Trial of Lopinavir–Ritonavir in Adults Hospitalized with Severe Covid-19. The New England Journal of Medicine 2020; 382: 1787-1799.

Người dịch: ThS. Nguyễn Công Khang

Đặt vấn đề

Xuất hiện vào tháng 12 năm 2019, một loại Coronavirus mới được gọi là SARS-CoV-2, đã gây ra một đợt bùng phát bệnh hô hấp cấp mang tầm quốc tế có tên Covid-19. Phổ gây bệnh của Covid-19 bao gồm từ bệnh đường hô hấp nhẹ, tự cách ly điều trị đến viêm phổi tiến triển nặng, suy đa cơ quan và tử vong. Cho đến nay, không có thuốc điều trị đặc hiệu nào cho bệnh nhân nhiễm Coronavirus. Sau khi xuất hiện hội chứng hô hấp cấp tính nặng (SARS) năm 2003, sau khi xem xét các loại thuốc được phê duyệt đã xác định Lopinavir, một loại thuốc ức chế Protease gây suy giảm miễn dịch ở người (HIV) loại 1, có hoạt tính ức chế in vitro chống lại SARS-CoV, virus gây ra SARS ở người. Ritonavir được kết hợp với Lopinavir để tăng thời gian bán hủy trong huyết tương thông qua sự ức chế Cytochrom P450. Một nghiên cứu không mù (open-label) được công bố năm 2004 cho thấy, bằng cách so sánh với nhóm đối chứng chỉ dùng ribavirin, việc bổ sung lopinavir, ritonavir (tương ứng 400 mg và 100 mg) vào ribavirin làm giảm nguy cơ chuyển biến nặng về mặt lâm sàng (suy hô hấp nặng hoặc tử vong) cũng như tải lượng virus cao ở những bệnh nhân mắc SARS. Tuy nhiên, trong những nghiên cứu trước đó, việc thiếu một nhóm đối chứng ngẫu nhiên và việc sử dụng đồng thời glucocorticoids và ribavirin trong các nghiên cứu này khiến cho tác dụng của lopinavir-ritonavir trở nên khó đánh giá.

Tương tự, Lopinavir có ghi nhận là hiệu quả, cả in vitro và trên mô hình động vật, chống lại hội chứng hô hấp Trung Đông coronavirus (MERS-CoV), và các báo cáo trường hợp đã gợi ý rằng sự kết hợp của lopinavir – ritonavir với ribavirin và interferon alfa dẫn đến tiêu diệt virus. Tuy nhiên, vì dữ liệu mang tính thuyết phục về hiệu quả của phương pháp này ở người vẫn còn thiếu, thử nghiệm lâm sàng (với interferon beta-1b tái tổ hợp) cho MERS hiện đang được tiến hành. Để đánh giá hiệu quả và độ an toàn của lopinavir – ritonavir đường uống đối với nhiễm SARS-CoV-2, nghiên cứu đã tiến hành một thử nghiệm ngẫu nhiên, có kiểm soát, công khai, LOTUS China (Thử nghiệm Lopinavir để ức chế SARS-Cov-2 ở Trung Quốc), ở người trưởng thành bệnh nhân nhập viện với Covid-19.

Phương pháp nghiên cứu

Các tác giả đã tiến hành một thử nghiệm ngẫu nhiên, có kiểm soát, không mù (open-label) liên quan đến các bệnh nhân lớn tuổi nhập viện với nhiễm SARS-CoV-2 đã được xác định gây ra bệnh hô hấp Covid-19, và độ bão hòa oxy máu (SaO₂) từ 94% trở xuống khi họ đang hít thở không khí tự nhiên, hoặc tỷ lệ áp suất riêng phần của oxy (PaO₂) với phân lượng Oxy hít vào (FiO₂) dưới 300 mm Hg. Bệnh nhân được lựa chọn ngẫu nhiên giữa một nhóm được điều trị bằng lopinavir – ritonavir (400mg và 100 mg), hai lần một ngày trong 14 ngày trong điều kiện chăm sóc tiêu chuẩn, và một nhóm chỉ được chăm sóc tiêu chuẩn mà không được dùng thuốc. Điểm kết thúc chính là thời gian cho thấy có cải thiện lâm sàng, được định nghĩa là thời gian từ lúc mới điều trị đến khi bệnh nhân được đánh giá cải thiện, đạt hai điểm trở lên theo thang điểm thứ bảy của nghiên cứu hoặc xuất viện, tùy theo điều kiện nào đến trước.

Kết quả

Tổng cộng có 199 bệnh nhân nhiễm SARS-CoV-2 đã xét nghiệm khẳng định dương tính được chọn lựa ngẫu nhiên; 99 người được chỉ định vào nhóm sử dụng ritonavir-lopinavir và 100 cho nhóm chăm sóc tiêu chuẩn. Nhóm người được điều trị bằng lopinavir-ritonavir được chăm sóc ở điều kiện hầu như không khác biệt so với nhóm chăm sóc tiêu chuẩn (tỷ lệ nguy hiểm đối với cải thiện lâm sàng, 1,31; khoảng tin cậy 95% [CI], 0,95 đến 1,80). Tỷ lệ tử vong sau 28 ngày là tương đương ở nhóm cả 2 nhóm ritonavir-lopinavir và nhóm chăm sóc tiêu chuẩn (19,2% so với 25,0%; chênh lệch, −5,8 điểm phần trăm; 95% CI, −17,3 đến 5,7). Tỷ lệ phần trăm bệnh nhân có tải lượng RNA virus phát hiện tại các thời điểm khác nhau là tương tự nhau. Trong một phân tích theo phân bố ngẫu nhiên ban đầu, lopinavir-ritonavir đã dẫn đến thời gian trung bình để cải thiện lâm sàng ngắn hơn 1 ngày so với nhóm đối chứng (tỷ lệ nguy hiểm, 1,39; 95% CI, 1,00 đến 1,91). Các tác dụng phụ đường tiêu hóa phổ biến hơn ở nhóm ritonavir-lopinavir, nhưng các tác dụng phụ nghiêm trọng thường gặp hơn ở nhóm đối chứng. Điều trị Lopinavir-ropavirir bị dừng sớm ở 13 bệnh nhân (13,8%) vì tác dụng phụ.

Kết luận

Nhóm tác giả thấy rằng điều trị bằng lopinavir-ritonavir không làm tăng đáng kể sự cải thiện lâm sàng, không làm giảm tỷ lệ tử vong và không làm giảm tải lượng RNA của virus ở cổ họng ở bệnh nhân mắc Covid-19 nghiêm trọng. Những dữ liệu ban đầu này tạo tiền đề cho các nghiên cứu trong tương lai để tham khảo và lựa chọn các loại thuốc khác để kết hợp trong điều trị nhiễm SARS-CoV-2. Liệu rằng kết hợp lopinavir- ritonavir với các thuốc chống vi-rút khác, việc mà đã được áp dụng thành công trong đại dịch SARS và đang được nghiên cứu trong MERS-CoV, có thể tăng cường hiệu quả chống vi-rút và cải thiện kết quả lâm sàng vẫn còn đang được xác định bằng nhiều nghiên cứu sâu hơn trong tương lai.