BẢN TIN SỐ 3 THÔNG TIN THUỐC

I.    THÔNG TIN THUỐC

1.  LỰA CHỌN ĐÚNG STATIN CHO BỆNH NHÂN

Đối với bệnh nhân rối loạn lipid máu, dựa trên cơ sở nào để lựa chọn một loại statin, ví dụ khi nào thì ưu tiên thuốc này hơn thuốc khác? Có sự khác biệt đáng kể về lâm sàng giữa chúng không?

Các statin được kê toa rộng rãi để điều trị chứng rối loạn lipid máu. Những thuốc này là các chất ức chế hydroxymethylglutaryl-coenzyme A reductase, còn được gọi là chất ức chế HMG-CoA reductase. Cơ chế tác dụng của chúng là ức chế hoàn toàn enzym HMG-CoA reductase, là enzym cần thiết để chuyển đổi HMG-CoA thành mevalonate, bước chuyển hóa chậm trong quá trình tổng hợp cholesterol ở gan. Điều này dẫn đến tăng hoạt động của thụ thể lipoprotein tỉ trọng thấp (LDL) trên bề mặt tế bào gan làm tăng hấp thu LDL từ máu và làm giảm nồng độ LDL máu. Các statin cũng làmgiảm triglyceride và tăng nhẹ lipoprotein tỉ trọng cao(HDL).

Tất cả các statin có cùng một cơ chế tác dụng nhưng chúng có cấu trúc hoá học, dược động học, hiệu lực, chi phí và các chỉ định được phê duyệt khác nhau. Dưới đây là tóm tắt một số điểm phân biệt quan trọng:

Cấu trúc hóa học

Lovastatin, pravastatin, và simvastatin có nguồn gốc từ nấm; trong khi atorvastatin, fluvastatin, và rosuvastatin là các chất tổng hợp. Atorvastatin, lovastatin và simvastatin thân dầu, trong khi pravastatin, rosuvastatin và fluvastatin thân nước.

Các statin thân dầu vượt qua được hàng rào máu-não nên có thể gây ra các triệu chứng trên hệ thần kinh trung ương như mất ngủ, mặc dù rất hiếm gặp. Các statin thân nước có tính chọn lọc ở gan cao hơn và ít ảnh hưởng đến sự phát triển của cơ trơn.

Dược động học

Dùng chung với thức ăn làm tăng hấp thu của lovastatin và làm giảm hấp thu của atorvastatin, fluvastatin và pravastatin. Simvastatin và rosuvastatin không bị ảnh hưởng bởi thức ăn.

Các statin đều liên kết mạnh với protein huyết tương; ngoại trừ pravastatin chỉ gắn với protein huyết tương khoảng 50% nên ít tranh chấp với các thuốc liên kết với albumin khác, ví dụ như warfarin.

Lovastatin và simvastatin là tiền thuốc và phải được thủy phân tạo thành acid hydroxy có hoạt tính; trong khi các statin khác được sử dụng dưới dạng axit hydroxy có hoạt tính.

Các statin đều bị chuyển hoá bước 1 qua gan, ngoại trừ pravastatin. Cả pravastatin và rosuvastatin đều không bị chuyển hóa mạnh qua CYP450, bước chuyển hóa này là nguyên nhân làm tăng khả năng gây độc cơ khi xảy ra tương tác thuốc. Atorvastatin, lovastatin, và simvastatin được chuyển hóa qua hệ CYP 3A4, trong khi fluvastatin được chuyển hóa bởi CYP 2C9. Có thể có các tương tác thuốc với các chất ức chế CYP 3A4 (thuốc chống nấm Azol các macrolid, thuốc chẹn kênh calci, cyclosporin, cimetidin, và nước bưởi); chất ức chế CYP 2C9 (omeprazol, ritonavir, thuốc chống nấm Azol); và chất cảm ứng cả CYP 3A4 và CYP 2C9, như phenobarbital, rifampin, phenytoin, và carbamazepin.

Rosuvastatin, fluvastatin, simvastatin, và pravastatin được bài tiết chủ yếu qua phân, trong khi atorvastatin và lovastatin được thải trừ chủ yếu ở mật. Liều dùng của pravastatin nên được hiệu chỉnh ở những bệnh nhân suy thận vừa đến nặng; và nên hiệu chỉnh liều lovastatin, rosuvastatin, và simvastatin trong trường hợp suy thận nặng. Không cần hiệu chỉnh liều cho atorvastatin hoặc fluvastatin ở những bệnh nhân này.

Rosuvastatin và atorvastatin có thể được dùng vào bất kỳ thời gian nào trong ngày do thời gian bán thải dài. Các statin khác có thời gian bán thải ngắn hơn nên được sử dụng vào buổi tối, khi quá trình tổng hợp cholesterol nội sinh xảy ra.

Hiệu lực

Tác dụng làm giảm LDL của rosuvastatin và atorvastain là mạnh nhất, tiếp sau đó là simvastatin và pravastatin. Sự khác biệt trong tác dụng làm tăng HDL hoặc làm giảm triglyceride của các statin ít rõ ràng hơn. Tăng gấp đôi liều dùng statin chỉ làm giảm thêm khoảng 5% cholesterol toàn phần và 7% LDL, do đó cần có statin mạnh hơn trong trường hợp không đáp ứng điều trị.

Tính an toàn

Các biến cố bất lợi hiếm gặp bao gồm độc tính trên gan hoặc cơ xương, và các độc tính này thường xảy ra khi phối hợp một statin với một thuốc gây tương tác hoặc với một loại thuốc cũng gây độc trên gan hoặc cơ. Các biến cố phổ biến hơn bao gồm rối loạn tiêu hóa, đau đầu, mất ngủ, đau cơ và phát ban. Các statin thường dung nạp tốt, với tỷ lệ bỏ trong các thử nghiệm lâm sàng. Tất cả các statin đều nằm trong nhóm X, nhóm chống chỉ định trong thai kỳ được quy định bởi Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ. Đối với bệnh nhân suy thận, atorvastatin hoặc fluvastatin có thể được ưu tiên hơn so với những statin khác vì chúng ít bị ảnh hưởng bởi chức năng thận. Trên lâm sàng, khi bệnh nhân phải dùng nhiều thuốc (ví dụ bệnh nhân HIV/AIDS), pravastatin ít có khả năng gây tương tác vì không bị chuyển hóa bởi CYP450.

Giá cả

Một đặc điểm quan trọng khác để phân biệt các statin là chi phí điều trị. Các statin chỉ có dạng thuốc gốc (atorvastatin, rosuvastatin, fluvastatin) có thể quá đắt đối với một số bệnh nhân, có thể không nằm trong danh mục bảo hiểm của bệnh nhân, hoặc có thể cần phải thanh toán trước nhiều hơn so với các statin có sẵn dạng generic (lovastatin, pravastatin, và simvastatin).

Các tác dụng lâm sàng có ích khác

Dường như các statin có những lợi ích lâm sàng khác ngoài tác dụng hạ lipid máu. Các statin ức chế sự tổng hợp các hợp chất isoprenoid không steroid, dẫn đến cải thiện chức năng của tế bào, làm thay đổi đáp ứng viêm, có tác dụng chống oxy hoá, tác dụng chống huyết khối và giảm sự tăng sinh của cơ trơn và sự tích tụ cholesterol. Mặc dù có thể có sự khác biệt về tác dụng này giữa các statin, sự liên quan về mặt lâm sàng vẫn còn chưa chắc chắn.

Nguồn: pharmog.com

BA NGHIÊN CỨU MỚI VỀ THỜI GIAN SỬ DỤNG LIỆU PHÁP KHÁNG SINH NGẮN NGÀY   

Đầu tháng 6/2019, hai nghiên cứu mới công bố về nhiễm khuẩn đường tiểu ở nam giới và nhiễm khuẩn da và mô mềm đã chỉ ra rằng thời gian điều trị bằng kháng sinh ≤8 ngày không liên quan đến việc gia tăng tỷ lệ thất bại trong điều trị.

Thời gian điều trị tối thiểu cần thiết cho những bệnh nhiễm khuẩn thông thường vẫn chưa được làm rõ ở nhiều tình trạng bệnh lý. Hai nghiên cứu quan sát hồi cứu đã được thực hiện để đánh giá ảnh hưởng của thời gian điều trị bằng kháng sinh (ngắn ngày và dài ngày) đến hiệu quả điều trị nhiễm khuẩn ở các đối tượng cụ thể.

Nghiên cứu của Claudia Ihm và cộng sự đánh giá điều trị nhiễm khuẩn da và mô mềm không biến chứng ở bệnh nhân nội trú.

• Bao gồm 207 bệnh nhân béo phì (BMI ≥30), suy tim hoặc có cả hai.
• Những người tham gia được phân loại thành hai nhóm dựa trên thời gian điều trị bằng kháng sinh, nhóm ngắn ngày (≤8 ngày) và nhóm dài ngày (>8 ngày).
• Điều trị thất bại xảy ra ở 22% bệnh nhân.
• Trong phân tích nhóm ghép cặp điểm xu hướng (PSM), nhóm điều trị bằng kháng sinh dài ngày có tỷ lệ điều trị thất bại (29%) cao hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm điều trị bằng kháng sinh ngắn ngày (10%).

Nghiên cứu của George J. Germanos và cộng sự đánh giá điều trị nhiễm khuẩn đường tiết niệu ở nam giới dựa trên dữ liệu bệnh nhân ngoại trú.

• Bao gồm 573 bệnh nhân nam ≥18 tuổi (tổng cộng 637 lượt khám bệnh) được phân loại thành hai nhóm dựa trên thời gian điều trị bằng kháng sinh, nhóm ngắn ngày (≤7 ngày) và nhóm dài ngày (>7 ngày).
• Có 19% trường hợp đến khám được chẩn đoán có ≥1 yếu tố gây biến chứng (viêm bể thận, sỏi thận hoặc viêm tuyến tiền liệt) và có nhiều khả năng dẫn đến điều trị với thời gian dài hơn.
• Tái phát nhiễm khuẩn đường tiết niệu xảy ra ở 32 bệnh nhân (5,6%) và điều trị bằng kháng sinh ngắn ngày không liên quan đến việc gia tăng tỷ lệ tái phát.
• Điều trị bằng kháng sinh dài ngày có liên quan đến việc gia tăng tỷ lệ tái phát ở bệnh nhân nam không có các yếu tố gây biến chứng.

Bàn luận

Hai nghiên cứu mới này nhắc lại vấn đề thời gian điều trị bằng kháng sinh cho nhiều bệnh nhiễm khuẩn chưa được nghiên cứu chặt chẽ và thường được xác định dựa trên kinh nghiệm thực hành lâm sàng. Trong cả hai nghiên cứu, mặc dù việc gia tăng tỷ lệ tái phát ở bệnh nhân điều trị bằng kháng sinh dài ngày vẫn chưa được làm rõ nguyên nhân (có khả năng là do đa yếu tố, bao gồm cả việc chẩn đoán sai) nhưng liệu pháp sử dụng kháng sinh ngắn ngày đã cho thấy kết quả tốt hơn và nên được áp dụng cho những tình trạng phù hợp.

Đầu tháng 7/2019, một nghiên cứu đoàn hệ hồi cứu đăng trên tạp chí Annals of Internal Medicine chỉ ra rằng, hầu hết bệnh nhân nội trú mắc viêm phổi cộng đồng được chỉ định kháng sinh với thời gian quá dài dẫn đến việc tăng nguy cơ gặp các biến cố có hại của thuốc.

• Bao gồm gần 6500 bệnh nhân được điều trị viêm phổi khởi phát từ cộng đồng tại các bệnh viện của Michigan từ năm 2017 đến 2018, với thời gian điều trị bằng kháng sinh ít nhất là 4 ngày.
• Gần 68% bệnh nhân được chỉ định kháng sinh với thời gian dài hơn so với thời gian ngắn nhất đạt hiệu quả điều trị theo khuyến nghị của các hướng dẫn (dựa trên thời gian ổn định trên lâm sàng, tác nhân gây bệnh và loại viêm phổi).
• Tình trạng này ghi nhận ở 72% bệnh nhân viêm phổi cồng đồng (CAP) và 57% bệnh nhân viêm phổi bệnh viện (HAP)/viêm phổi liên quan thở máy (VAP).
• Trung vị thời gian điều trị là 8 ngày và trung vị thời gian vượt quá khuyến nghị là 2 ngày.
• Hơn 93% trường hợp kê đơn kháng sinh khi xuất viện có thời gian điều trị vượt quá khuyến nghị.
• Điều trị bằng kháng sinh vượt quá thời gian khuyến nghị không liên quan đến việc giảm tỷ lệ xuất hiện các kết cục không mong muốn (bao gồm tử vong, tái nhập viện, nhập viện cấp cứu hoặc nhiễm Clostridium difficile).
• Ở những bệnh nhân đã xuất viện, mỗi 1 ngày điều trị vượt quá khuyến nghị có liên quan đến việc tăng 5% tỷ lệ các biến cố có hại liên quan đến kháng sinh so với nhóm ngưng đúng thời điểm.

Những phát hiện trong nghiên cứu này giúp bổ sung thêm bằng chứng rằng liệu pháp kháng sinh ngắn ngày trong điều trị viêm phổi là an toàn, việc sử dụng kháng sinh trong thời gian dài hơn là không cần thiết và thậm chí còn có khả năng gây hại cho bệnh nhân.

Bàn luận

Qua những phát hiện của hàng chục nghiên cứu ngẫu nhiên có đối chứng và sau hơn một thập kỷ kể từ “lời kêu gọi đầu tiên” về việc chuyển sang sử dụng liệu pháp kháng sinh ngắn ngày, đã đến lúc cần điều chỉnh thực hành lâm sàng đối với các bệnh đã được nghiên cứu. Những phát hiện này cung cấp thêm bằng chứng ủng hộ quan điểm về thời gian sử dụng kháng sinh “ngắn hơn thì tốt hơn”.

Cần thêm dữ liệu từ các nghiên cứu can thiệp trong tương lai, tập trung vào câu hỏi liệu việc giảm thời gian điều trị vượt quá khuyến nghị có làm cải thiện các kết cục khi xuất viện hay không.

Những kháng sinh mới cũng cần thực hiện các nghiên cứu để so sánh việc sử dụng kháng sinh với thời gian điều trị truyền thống và thời gian điều trị ngắn hơn.

Nguồn: thongtinthuoc.com

• ĐỒNG THUẬN QUỐC TẾ 2019 VỀ TỐI ƯU HÓA SỬ DỤNG KHÁNG SINH NHÓM POLYMYXIN

Viết tắt: AKI = tổn thương thận cấp, AUC_{ss, 24h}  = diện tích dưới đường cong trong 24 giờ ở trạng thái cân bằng, CMS = colistimethate sodium, CBA = colistin base dạng hoạt tính, CrCl = độ thanh thải creatinin, C_{ss, avg} = nồng độ trung bình trong huyết tương ở trạng thái cân bằng, MIC = nồng độ ức chế tối thiểu, TDM = theo dõi thuốc trong trị liệu.

Hướng dẫn mới bao gồm các khuyến nghị đầu tiên trong điều trị với colistin và polymyxin B được đưa ra vào cuối tháng 2/2019 dựa trên đồng thuận của Trường ban Dược Lâm sàng Hoa Kỳ (ACCP), Hiệp hội Bệnh nhiễm Hoa Kỳ (IDSA), Hiệp hội Quốc tế Chống Nhiễm khuẩn (ISAP), Hiệp hội Hồi sức cấp cứu Hoa Kỳ (SCCM) và Hội Dược sĩ về Bệnh nhiễm Hoa Kỳ (SIDP).

Các thông số dược động mục tiêu

Hướng dẫn này khuyến nghị AUC_{ss, 24h} mục tiêu của colistin khoảng 50 mg giờ/L, tương đương với C_{ss, avg} mục tiêu khoảng 2 mg/L cho tổng liều (liều tối đa dung nạp được). Các khuyến nghị cho polymyxin B tương tự colistin, tuy nhiên vẫn còn thiếu dữ liệu về AUC_{ss, 24h} mục tiêu.

Việc lựa chọn giữa các sản phẩm đường tĩnh mạch CMS hoặc polymyxin B nên dựa trên bệnh cảnh lâm sàng:

• Polymyxin B thường được ưu tiên sử dụng đường toàn thân trong điều trị bệnh nhiễm xâm lấn do có đặc tính dược động học vượt trội và ít có khả năng gây độc thận.
• Colistin được ưu tiên trong điều trị bệnh nhiễm đường tiết niệu dưới.

Liều dùng của colistin đường tĩnh mạch

Liều CMS trong kê đơn và hướng dẫn điều trị của bệnh viện phải ghi rõ theo miligam CBA hoặc theo đơn vị quốc tế (IU), tùy theo quy định ghi nhãn của từng quốc gia (1 triệu IU tương đương với khoảng 33 mg CBA).

*CMS là dạng tiền dược của CBA

Bắt đầu điều trị bằng 1 liều nạp CMS tương đương 9 triệu IU truyền tĩnh mạch trong 0,5-1 giờ và liều duy trì đầu tiên được chỉ định 12-24 giờ sau đó.

• Đối với bệnh nhân có chức năng thận bình thường, nên dùng liều hàng ngày tương đương 9-10,9 triệu IU chia làm 2 lần và truyền tĩnh mạch trong 0,5-1 giờ. Tuy nhiên cần theo dõi chức năng thận và điều chỉnh liều hằng ngày theo chức năng thận (Bảng 1).
• Đối với bệnh nhân suy thận, cần hiệu chỉnh liều colistin (Bảng 1).
• Đối với bệnh nhân được chỉ định thẩm phân máu lưu lượng thấp kéo dài (SLED), để đạt được C_{ss, avg} mục tiêu 2 mg/L đối với colistin, cần thêm 10% liều CMS vào liều khởi đầu hàng ngày cho mỗi giờ thực hiện SLED.
• Đối với bệnh nhân được chỉ định lọc máu liên tục (CRRT), để đạt được C_{ss, avg} mục tiêu 2 mg/L đối với colistin nên dùng CBA 440 mg/ngày (khoảng 13,3 triệu IU/ngày) tương đương với 220 mg CBA mỗi 12 giờ (khoảng 6,65 triệu IU mỗi 12 giờ).

Liều dùng của polymyxin B đường tĩnh mạch

• Khuyến nghị sử dụng polymyxin B với liều nạp 2,0-2,5 mg/kg tổng cân nặng (tương đương 20.000-25.000 IU/kg) truyền tĩnh mạch trong 1 giờ.
• Đối với trường hợp nhiễm khuẩn nặng, sử dụng liều polymyxin B 1,25-1,5 mg/kg (tương đương 12.500-15.000 IU/kg tổng cân nặng cơ thể) mỗi 12 giờ và truyền trong 1 giờ.
• Không hiệu chỉnh liều duy trì polymyxin B hằng ngày ở những bệnh nhân suy thận. Không điều chỉnh liều nạp và liều duy trì ở bệnh nhân đang được chỉ định lọc máu liên tục.
• Nên theo dõi thuốc trong trị liệu (TDM) và kiểm soát phản hồi thích ứng (AFC) khi có thể đối với cả colistin và polymyxin B.
• Tránh dùng đồng thời các thuốc gây độc thận ở những bệnh nhân đang sử dụng colistin hoặc polymyxin B. [khuyến nghị mạnh, mức độ chứng cứ trung bình].
• Khi không thể áp dụng TDM, nên tránh dùng liều colistin và polymyxin B cao hơn liều trong hướng dẫn này. [khuyến nghị mạnh nhất].
• Trường hợp có sẵn cả 2 thuốc, ưu tiên sử dụng polymyxin B để hạn chế tỷ lệ tổn thương thận cấp (AKI) liên quan đến polymyxin. [khuyến nghị yếu, mức độ chứng cứ thấp].
• Không khuyến nghị sử dụng thường xuyên các chất chống oxy hóa nếu chỉ để giảm độc tính trên thận của polymyxin. [khuyến nghị yếu, mức độ chứng cứ rất thấp].
• Đối với bệnh nhân xuất hiện AKI khi đang dùng colistin, giảm liều hàng ngày đến liều điều chỉnh phù hợp với chức năng thận để đạt mục tiêu C_{ss, avg}= 2 mg/L (Bảng 1).
• Không nên giảm liều trừ trường hợp hiệu chỉnh liều theo chức năng thận đối với colistin, đặc biệt nếu xuất hiện AKI khi đang sử dụng polymyxin B hoặc colistin để điều trị nhiễm khuẩn đe dọa tính mạng hoặc nhiễm khuẩn nội tạng hoặc khi tác nhân gây nhiễm khuẩn có MIC >1 mg/L. [khuyến nghị mạnh, mức độ chứng cứ thấp].
• Nếu đặt nồng độ mục tiêu trong huyết tương thấp hơn (tùy vào MIC và đặc điểm của nhiễm khuẩn), cân nhắc giảm liều để đạt được C_{ss, avg} mục tiêu đã chọn. [khuyến nghị mức độ mạnh nhất].
• Cân nhắc ngưng điều trị nếu xuất hiện AKI, chẩn đoán nhiễm khuẩn không rõ ràng hoặc có sẵn một thuốc thay thế khác ít gây độc thận hơn. [khuyến nghị mức độ mạnh nhất].

Phối hợp thuốc với các polymyxin

• Đối với chủng Enterobacteriaceae kháng carbapenem (CRE)
  • Nên điều trị nhiễm khuẩn CRE xâm lấn bằng polymyxin B hoặc colistin kết hợp với 1 hoặc 2 thuốc mà tác nhân gây bệnh còn nhạy cảm [khuyến nghị mạnh, mức độ chứng cứ rất thấp].
  • Nếu không có sẵn thuốc thứ hai mà chủng CRE có MIC còn nhạy cảm, nên phối hợp polymyxin B hoặc colistin với 1 hoặc 2 thuốc khác mà CRE không còn nhạy cảm. Ưu tiên lựa chọn thuốc có MIC gần nhất với giới hạn MIC nhạy cảm [khuyến nghị mạnh nhất].

• Đối với chủng Acinetobacter baumannii  kháng carbapenem (CRAB)
  • Nên điều trị nhiễm khuẩn CRAB xâm lấn bằng polymyxin B hoặc colistin kết hợp với 1 hoặc 2 thuốc khác mà tác nhân gây bệnh còn nhạy cảm [khuyến nghị mạnh nhất].
  • Nếu không có sẵn thuốc thứ hai mà chủng CRAB có MIC còn nhạy cảm, nên đơn trị với polymyxin B hoặc colistin (khuyến nghị yếu, mức độ chứng cứ trung bình).
• Đối với chủng Pseudomonas aeruginosa kháng carbapenem (CRPA)
  • Nên điều trị nhiễm khuẩn CRPA xâm lấn bằng polymyxin B hoặc colistin kết hợp với bất kỳ kháng sinh nào có MIC còn nhạy cảm [khuyến nghị mạnh nhất]. 
  • Nếu không có sẵn thuốc thứ hai mà chủng CRPA có MIC còn nhạy cảm, nên phối hợp polymyxin B hoặc colistin với 1 hoặc 2 thuốc khác mà CRPA không còn nhạy cảm. Ưu tiên lựa chọn thuốc có MIC gần nhất với giới hạn MIC nhạy cảm [khuyến nghị mạnh nhất].
• Sử dụng polymyxin đường tiêm vào não thất và khoang dưới nhện
  • Điều trị viêm não thất hoặc viêm màng não do vi khuẩn gram âm đa kháng thuốc hoặc siêu kháng thuốc bằng cách kết hợp truyền tĩnh mạch với tiêm vào não thất hoặc tiêm vào khoang dưới nhện. Liều CMS là 125.000 IU (khoảng 4,1 mg CBA) hoặc polymyxin B liều 5 mg (50.000 IU).
  • Ưu tiên sử dụng dạng CMS đối với đường tiêm vào não thất và khoang dưới nhện.

                                                         Nguồn: thongtinthuoc.com

1. HƯỚNG DẪN CỦA IDSA (Infectious Diseases Society of America) 09/2020 VỀ ĐIỀU TRỊ NHIỄM KHUẨN DO VI KHUẨN GRAM ÂM KHÁNG THUỐC

Từ viết tắt

ESBL-E: Extended-Spectrum β-Lactamase-Producing Enterobacterales (Enterobacterales sinh β-lactamase phổ rộng)

CRE: Carbapenem-Resistant Enterobacterales (Enterobacterales kháng carbapenem)

KPC(s): Klebsiella pneumoniae carbapenemase(s)
NDM: New Dehli metallo-β-lactamase
DTR-P.aeruginosa: difficult-to-treat resistance Pseudomonas aeruginosa (Pseudomonas aeruginosa kháng thuốc khó trị)

Về việc lựa chọn phác đồ kinh nghiệm

Hướng dẫn không đưa ra khuyến cáo cụ thể về lựa chọn phác đồ kinh nghiệm. Phác đồ kinh nghiệm cần được cân nhắc dựa trên nhiều yếu tố như: đặc điểm nhiễm khuẩn và tình trạng kháng thuốc tại cơ sở, tình trạng bệnh nhân, nguồn nhiễm,…

Về thời gian điều trị

Hướng dẫn cũng không đưa ra khuyến cáo về độ dài đợt điều trị. Tuy nhiên, một lưu ý dành cho các nhà lâm sàng là không cần thiết kéo dài thời gian điều trị khi xác định tác nhân là vi khuẩn kém nhạy, so với việc điều trị cùng một tác nhân nhưng thuộc type nhạy.

Thời gian điều trị có thể cần thay đổi trong trường hợp thử độ nhạy cho kết quả vi khuẩn kháng thuốc đang sử dụng. Với một số trường hợp, ví dụ với viêm bàng quang, nếu bệnh nhân có cải thiện trên lâm sàng thì việc kéo dài thời gian điều trị, đổi thuốc hay cấy lại vi khuẩn là không cần thiết.

Tuy nhiên, trong tất cả các trường hợp nhiễm khuẩn được đề cập dưới đây, khi có nghi ngờ kháng phác đồ kinh nghiệm, khuyến cáo đổi sang một hoạt chất còn nhạy và dùng đủ thời gian đợt điều trị. Ngoài ra, thời gian điều trị còn cần được cân nhắc dựa trên khả năng kiểm soát nguồn lây, tình trạng miễn dịch của bệnh nhân và đáp ứng lâm sàng.

Đối với Enterobacterales sinh β-lactamase phổ rộng (ESBL-E)

1. Nitrofurantoin và sulfamethoxazole-trimethoprim là các lựa chọn ưu tiên trong trường hợp viêm bàng quang không biến chứng do ESBL-E.
2. Ertapenem, meropenem, imipenem-cilastatin, ciprofloxacin, levofloxacin, hoặc sulfamethoxazole-trimethoprim là các lựa chọn ưu tiên cho viêm đài bể thận và nhiễm khuẩn đường niệu có biến chứng do ESBL-E.
3. Với các trường hợp nhiễm khuẩn ngoài đường niệu do ESBL-E, ưu tiên lựa chọn một kháng sinh carbapenem.
4. Không nên sử dụng piperacillin-tazobactam hoặc cefepime để điều trị nhiễm khuẩn do ESBL-E ngay cả khi vi khuẩn còn nhạy với thuốc. Trong trường hợp piperacillin-tazobactam hoặc cefepime đã được sử dụng là phác đồ kinh nghiệm khởi đầu trước khi tác nhân gây bệnh được xác định là ESBL-E, không cần thiết phải đổi thuốc hay mở rộng phổ nếu bệnh nhân có cải thiện trên lâm sàng.
5. Trong trường hợp nhiễm khuẩn do coli, do coli, K.pneumoniae, K.oxytoca và P.mirabilis không nhạy với ceftriaxone nhưng xét nghiệm kiểu hình ESBL (thực hiện tại cơ sở) âm tính, có thể lựa chọn kháng sinh dựa trên kết quả test độ nhạy.
6. Carbapenem là lựa chọn ưu tiên trong điều trị nhiễm khuẩn huyết do coli, K.pneumoniae, K.oxytoca và P.mirabilis không nhạy với ceftriaxone và không xác định được gen blaCTX-M. Việc không xác định được gen blaCTX-M không có nghĩa là vi khuẩn không mang các gen sinh ESBL khác.

Bảng 1. Lựa chọn điều trị ưu tiên cho Enterobacterales sinh β-lactamase phổ rộng (ESBL-E), với giả định vi khuẩn còn nhạy với thuốc

Nhiễm khuẩn	Lựa chọn ưu tiên	Lựa chọn thay thế (Khi các lựa chọn ưu tiên không có sẵn hoặc không dung nạp)
Viêm bàng quang	. Nitrofurantoin . Sulfamethoxazole-trimethoprim	. Amoxicillin-clavulanate . Aminoglycoside đơn liều . Fosfomycin (chỉ dùng cho nhiễm khuẩn do E. coli) .Ciprofloxacin, levofloxacin .Ertapenem, meropenem, imipenem-cilastatin
Viêm bể thận và nhiễm khuẩn đường niệu có biến chứng1	.Ertapenem, meropenem, imipenem-cilastatin .Ciprofloxacin, levofloxacin .Trimethoprim-sulfamethoxazole
Các nhiễm khuẩn ngoài đường niệu	.Meropenem, imipenem-cilastatin, ertapenem  .Có thể cân nhắc xuống thang điều trị: chuyển sang ciprofloxacin, levofloxacin hoặc trimethoprim-sulfamethoxazole đường uống2.

¹ Nhiễm khuẩn đường niệu có biến chứng (complicated urinary tract infection) được định nghĩa là các nhiễm khuẩn niệu đạo có đi kèm bất thường về cấu trúc hoặc chức năng của đường niệu-sinh dục, hoặc bất cứ nhiễm khuẩn niệu đạo nào ở BN nam giới

² Cân nhắc xuống thang sau khi xác định vi khuẩn nhạy cảm với kháng sinh uống, bệnh nhân hết sốt và huyết động ổn định, nguồn lây được kiểm soát và khả năng hấp thu của bệnh nhân bình thường.

Đối với Enterobacterales kháng carbapenem (CRE)

1. Ciprofloxacin, levofloxacin, sulfamethoxazole- trimethoprim, nitrofurantoin hoặc aminoglycoside đơn liều là các lựa chọn ưu tiên cho điều trị viêm bàng quang không biến chứng do CRE.

Meropenem, với chế độ truyền thường quy là lựa chọn ưu tiên trong trường hợp viêm bàng quang do CRE kháng ertapenem nhưng còn nhạy với meropenem, khi test carbapenemase âm tính hoặc không được thực hiện.

• Ceftazidime-avibactam, meropenem-vaborbactam, imipenem-cilastatin-relebactam và cefiderocol là lựa chọn ưu tiên trong trường hợp viêm đài bể thận hoặc nhiễm khuẩn đường niệu có biên chứng do CRE kháng cả ertapenem và meropenem.

Meropenem truyền kéo dài là lựa chọn ưu tiên trong trường hợp viêm đài bể thận hoặc nhiễm khuẩn đường niệu có biến chứng do CRE kháng ertapenem nhưng còn nhạy với meropenem, khi test carbapenemase âm tính hoặc không được thực hiện.

• Đối với các trường hợp nhiễm khuẩn ngoài đường niệu do CRE kháng ertapenem nhưng còn nhạy với meropenem, ưu tiên lựa chọn meropenem chế độ truyền kéo dài, khi test carbapenemase không thực hiện hoặc kết quả âm tính.
• Ceftazidime-avibactam, meropenem-vaborbactam và imipenem-cilastatin-relebactam là các lựa chọn ưu tiên cho nhiễm khuẩn ngoài đường niệu do CRE kháng cả ertapenem và meropenem, khi test carbapenemase không thực hiện hoặc kết quả âm tính.
• Ceftazidime-avibactam, meropenem-vaborbactam và imipenem-cilastatin-relebactam cũng là các thuốc được ưu tiên để điều trị nhiễm khuẩn ngoài đường niệu do Klebsiella pneumoniae sinh carbapenemase.

Ceftazidime-avibactam phối hợp với aztreonam, hoặc cefiderocol đơn trị là các lựa chọn ưu tiên trong điều trị nhiễm khuẩn do CRE sinh NDM hoặc các enzym metallo-β-lactamase khác.

Với nhiễm khuẩn do CRE sinh men giống OXA-48, ceftazidime-avibactam là lựa chọn ưu tiên.

Tigecycline và everacycline đơn trị có thể dùng trong trường hợp nhiễm khuẩn ổ bụng do CRE, bất kể kết quả test carbapenemase. Tigecycline liều cao có thể mang lại hiệu quả tốt hơn trong điều trị nhiễm khuẩn ổ bụng có biến chứng.

• Polymixin B và colistin không được khuyến cáo để điều trị nhiễm khuẩn do CRE. Tuy nhiên có thể cân nhắc colistin như là lựa chọn cuối cùng trong trường hợp nhiễm khuẩn bàng quang không biến chứng.
• Việc phối hợp kháng sinh (ví dụ β-lactam phối hợp aminoglycoside, fluoroquinolon hoặc polymyxin) không được khuyến cáo sử dụng thường quy trong điều trị nhiễm khuẩn do CRE.

Các dữ liệu đã có từ các nghiên cứu cũng như thực tế lâm sàng chỉ rả rằng việc phối hợp một β-lactam còn nhạy cảm với một kháng sinh khác không mang lại hiệu quả vượt trội, nhưng lại tiềm ẩn nguy cơ phát sinh kháng thuốc và độc tính.

Bảng 2. Lựa chọn ưu tiên cho Enterobacterales kháng carbapenem (CRE),

với giả định vi khuẩn còn nhạy cảm

Nhiễm khuẩn	Lựa chọn ưu tiên	Lựa chọn thay thế (Khi các lựa chọn ưu tiên không có sẵn hoặc không dung nạp)
Viêm bàng quang	. Ciprofloxacin . Levofloxacin . Trimethoprim-sulfamethoxazole . Nitrofurantoin . Aminoglycoside đơn liều  . Meropenem1 (đường truyền tĩnh mạch tiêu chuẩn): – Ertapenem: R – Meropenem: S – Carbapenemase: (-)/không làm	. Ceftazidim-avibactam . Meropenem-vaborbactam . Imipenem-cilastatin-relebactam . Cefiderocol  . Colistin (chỉ sử dụng như lựa chọn cuối cùng khi các lựa chọn thay thế khác không có sẵn/không có tác dụng)
Viêm bể thận và nhiễm khuẩn đường niệu có biến chứng2	. Ceftazidim-avibactam . Meropenem-vaborbactam . Imipenem-cilastatin-relebactam . Cefiderocol  . Meropenem1 (đường truyền tĩnh mạch kéo dài): – Ertapenem: R – Meropenem: S – Carbapenemase (-)/không làm	. Aminoglycosid (1 lần/ngày)
Các nhiễm khuẩn ngoài niệu đạo  – Ertapenem: R – Meropenem: S – Carbapenemase (-)/không làm	. Meropenem1 (đường truyền tĩnh mạch kéo dài)	. Ceftazidime-avibactam
Các nhiễm khuẩn ngoài đường niệu  – Ertapeneme: R – Meropenem: R – Carbapenemase (-)/không làm	. Ceftazidime-avibactam . Meropenem-vaborbactam . Imipenem-cilastatin-relebactam	. Cefiderocol  . Tigecycline, eravacycline (chỉ dùng cho nhiễm khuẩn ổ bụng không biến chứng)
Carbapenemase kiểu Klebsiella pneumoniae (KPC) dương tính  (Hoặc dương tính với carbapenem nhưng chưa rõ loại3)	. Ceftazidime-avibactam . Meropenem-vaborbactam . Imipenem-cilastatin-relebactam	. Cefiderocol  . Tigecycline, eravacycline (chỉ dùng cho nhiễm khuẩn ổ bụng không biến chứng)
Carbapenemase kiểu Metallo-β-lactamase dương tính  (VD: NDM/New Delhi metallo- β-lactamase, VIM/Verona integrin-encoded metallo- β-lactamase, IMP/Imipenemase)	. Ceftazidime-avibactam + aztreonam . Cefiderocol	. Tigecycline, eravacycline (chỉ dùng cho nhiễm khuẩn ổ bụng không biến chứng)
Carbapenemase kiểu OXA-48 dương tính	. Ceftazidime-avibactam	. Cefiderocol  . Tigecycline, eravacycline (chỉ dùng cho nhiễm khuẩn ổ bụng không biến chứng)

¹ Hầu hết các nhiễm khuẩn do CRE kháng ertapenem-nhạy meropenem là do các vi khuẩn không sinh carbapenemase.

² Nhiễm khuẩn đường niệu có biến chứng (complicated urinary tract infection) được định nghĩa là các nhiễm khuẩn niệu đạo có đi kèm bất thường về cấu trúc hoặc chức năng của đường niệu-sinh dục, hoặc bất cứ nhiễm khuẩn niệu đạo nào ở BN nam giới

³ Hầu hết các nhiễm khuẩn do Enterobacterales sinh carbapenemase ở Hoa Kỳ là do các vi khuẩn sinh carbapenemase kiểu Klebsiella pneumoniae (KPC). Trong trường hợp điều trị nhiễm khuẩn do một vi khuẩn Enterobacterale sinh carbapenem nhưng chưa xác định rõ loại thì hợp lý nhất là nên điều trị như đối với chủng sinh KPC. Nếu bệnh nhân mắc một chủng CRE, chưa rõ tình trạng sinh carbapenemase và gần đây có di chuyển qua vùng dịch tễ có lưu hành các chủng sinh metallo-β-lactamase (VD: Trung Đông, Nam Á, Địa Trung Hải), khuyến cáo sử dụng phác đồ ceftazidime-avibactam + aztreonam hoặc đơn trị cefiderocol. Các phác đồ điều trị ưu tiên cho nhiễm khuẩn do vi khuẩn sinh metallo- β-lactamase cũng có thể áp dụng cho các trường hợp nhiễm vi khuẩn sinh enzyme kiểu KPC và OXA-48

Viết tắt: R-đề kháng; S-nhạy

Đối với Pseudomonas aeruginosa kháng thuốc khó trị (DTR-P.aeruginosa)

1. Ceftolozane-tazobactam, ceftazidime-avibactam, imipenem-cilastatin-relebactam, cefiderocol, hoặc một aminoglycoside đơn liều là các lựa chọn ưu tiên để điều trị viêm bàng quàng không biến chứng do DTR-aeruginosa.
2. Ceftolozane-tazobactam, ceftazidime-avibactam, imipenem-cilastatin-relebactam, cefiderocol là các lựa chọn ưu tiên để điều trị viêm đài bể thận và nhiễm khuẩn đường niệu có biến chứng do DTR-aeruginosa.
3. Ceftolozane-tazobactam, ceftazidime-avibactam và imipenem-cilastatin-relebactam, sử dụng đơn trị, là các lựa chọn ưu tiên để điều trị nhiễm khuẩn ngoài đường niệu do DTR-aeruginosa.
4. Không khuyến cáo sử dụng phác đồ kháng sinh phối hợp để điều trị nhiễm khuẩn do DTR-P.aeruginosa nếu đã có kết quả in vitro cho thấy vi khuẩn còn nhạy với các kháng sinh ưu tiên (ceftolozane-tazobactam, ceftazidime-avibactam, imipenem-cilastatin-relebactam)

Bảng 3. Lựa chọn ưu tiên cho Pseudomonas aeruginosa kháng thuốc khó trị (DTR-P.aeruginosa), với giả định là vi khuẩn còn nhạy với thuốc

Nhiễm khuẩn	Lựa chọn ưu tiên	Lựa chọn thay thế (Khi các lựa chọn ưu tiên không có sẵn hoặc không dung nạp)
Viêm bàng quang	. Ceftolozane-tazobactam . Ceftazidime-avibactam . Imipenem-cilastatin-relebactam . Cefiderocol . Aminoglycosid đơn liều	. Colistin
Viêm bể thận và nhiễm khuẩn đường niệu có biến chứng1	. Ceftolozane-tazobactam . Ceftazidime-avibactam . Imipenem-cilastatin-relebactam . Cefiderocol	. Aminoglycoside đơn liều
Các nhiễm khuẩn ngoài đường niệu	. Ceftolozane-tazobactam . Ceftazidime-avibactam . Imipenem-cilastatin-relebactam	. Cefiderocol . Aminoglycoside đơn trị: chỉ áp dụng cho các nhiễm khuẩn đường máu không biến chứng và đã kiểm soát hoàn toàn được nguồn nhiễm khuẩn (source-control)2

¹ Nhiễm khuẩn đường niệu có biến chứng (complicated urinary tract infection) được định nghĩa là các nhiễm khuẩn niệu đạo có đi kèm bất thường về cấu trúc hoặc chức năng của đường niệu-sinh dục, hoặc bất cứ nhiễm khuẩn niệu đạo nào ở BN nam giới.

² Các nhiễm khuẩn đường máu không biến chứng bao gồm nhiễm khuẩn đường máu do nguồn gốc từ niệu đạo hoặc nhiễm khuẩn đường máu liên quan tới catheter đã loại bỏ catheter (nguồn gây nhiễm khuẩn).

Nguồn: pharmavn.org

CÔNG VĂN ĐÌNH CHỈ LƯU HÀNH, THU HỒI THUỐC – MỸ PHẨM CỦA CỤC QUẢN LÝ DƯỢC

1. Ngày 17/7/2020, Cục Quản lý Dược có công văn số 10856/QLD-MP v/v đình chỉ lưu hành, thu hồi mỹ phẩm không đạt chất lượng.

Theo đó, Cục Quản lý Dược thông báo đình chỉ lưu hành, thu hồi trên toàn quốc lô mỹ phẩm “Kem đánh răng ngừa sâu răng Dajlan hương bạc hà thơm mát – 200g” (Số lô: 1 (NSX:100220); hạn dùng: 100223, Số tiếp nhận công bố mỹ phẩm: 345/18/CBMP-BD) do Công ty TNHH Hóa Mỹ phẩm Quốc tế sản xuất

Lý do thu hồi: Mẫu thử không đáp ứng yêu cầu về giới hạn vi sinh vật trong sản phẩm mỹ phẩm theo quy định của Hội đồng mỹ phẩm ASEAN.

2.  Đình chỉ lưu hành thuốc Viên nén bao đường Detracyl 250 (Mephenesin 250mg), SĐK: VD-20186-13, Số lô: 61100718

Ngày 04/8/2020, Cục Quản lý Dược có công văn số 12222/QLD-CL về việc đình chỉ lưu hành thuốc không đạt tiêu chuẩn chất lượng thuốc Viên nén bao đường Detracyl 250 (Mephenesin 250mg), SĐK: VD-20186-13, Số lô: 61100718

Lý do thu hồi: Không đạt tiêu chuẩn chất lượng về chỉ tiêu tính chất

3. Công văn số 11924/QLD-CL thông báo thu hồi thuốc vi phạm mức độ 2 (thuốc Genpharmason)

Ngày 30/7/2020 của Cục Quản lý Dược Công có văn số 11924/QLD-CL về việc thông báo thu hồi thuốc thuốc Genpharmason. Theo đó, Cục Quản lý Dược yêu cầu thu hồi toàn quốc Genpharmason (mỗi 10g chứa betamethason dipropionat 6,4 mg; gentamycin sulfat tương đương gentamycin 10mg; clotrimazol 100 mg), SĐK: VD-16741-12, Số lô: 022020; ngày sản xuất 02/06/2020; HD: 02/6/2023 do Công ty TNHH MTV 120 Armephaco sản xuất.

Lý do thu hồi: Mẫu thuốc không đạt tiêu chuẩn chất lượng về chỉ tiêu Định tính betamethason dipropionate, Định lượng betamethason propionat và clotrimazol.

4. Công văn số 15052/QLD-CL về việc thông báo thu hồi thuốc Trimoxtal, SĐK: VD-20158-13. Cục Quản lý Dược thông báo thu hồi toàn quốc thuốc viên nén bao phim Trimoxtal 500/250, thành phần có Amoxicilin (dưới dạng Amoxicilin trihydrat) 500 mg; Sulbactam (dưới dạng Sulbactam natri) 250 mg, SĐK: VD20158-13, Số lô: 0040518; NSX: 08/05/2018; HD: 08/05/2021 do Công ty cổ phần Dược Minh Hải sản xuất.

Lý do thu hồi: Mẫu thuốc không đạt tiêu chuẩn chất lượng về chỉ tiêu định tính Sulbactam natri.